"ФС.2.1.0675. Фармакопейная статья. Зопиклон"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 N 120)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(5RS)-7-Оксо-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиразин-5-ил](4-метилпиперазин-1-карбоксилат).

Содержит не менее 98,5% и не более 100,5% зопиклона C₁₇H₁₇ClN₆O₃.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

<*> Проявляет полиморфизм

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде и спирте 96%.

<*> Растворяется в разбавленных растворах минеральных кислот.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца зопиклона.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях"). Спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в растворе хлористоводородной кислоты в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум при 303 нм с удельным показателем поглощения от 340 до 380.

Раствор хлористоводородной кислоты. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 900 мл воды, прибавляют 3,0 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От -0,05° до +0,05° (1% раствор субстанции в диметилформамиде, ОФС "Оптическое вращение").

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 20 мл диметилформамида не должен превышать эталон сравнения II (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном Y₅ или BY₅ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 8,1 г натрия лаурилсульфата и 1,6 г натрия дигидрофосфата дигидрата в 900 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой разведенной 10% до 3,5, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - буферный раствор 38:62.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: [(5RS)-7-оксо-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиразин-5-ил](4-метилпиперазин-1-карбоксилат 4-оксид), [43200-96-0].

Примесь B: (7RS)-7-гидрокси-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиразин-5-он, [43200-81-3].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси B, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Зопиклон - 1 (27 - 31 мин); примесь B - около 0,1; примесь A - около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси B используют относительное время удерживания соединения и хроматограмму раствора стандартного образца примеси B.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси A и зопиклона должно быть не менее 3,0.

При необходимости корректируют pH подвижной фазы фосфорной кислотой разведенной 10% до 4,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси B не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси B (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей (кроме примеси B) не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл уксусной кислоты безводной и 40 мл уксусного ангидрида, и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,88 мг зопиклона C₁₇H₁₇ClN₆O₃.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.