"ФС.2.1.0423. Фармакопейная статья. Имипенем моногидрат. Имипенем"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(5S,6S)-6-[(R)-1-Гидроксиэтил]-3-({2-[(иминометил)амино]этил}сульфанил)-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота моногидрат.

Субстанция представляет собой полусинтетический антибиотик из группы карбапенемов, полученный из продуктов брожения.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% имипенема C₁₂H₁₇N₃O₄S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого или почти белого до светло-желтого цвета порошок.

<*> Гигроскопичен.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Мало растворим в воде и метаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца имипенема моногидрата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика имипенема моногидрата на хроматограмме раствора стандартного образца имипенема моногидрата (раздел "Количественное определение").

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +90 до +95 в пересчете на безводное вещество (ОФС "Оптическое вращение"). В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,125 г субстанции, растворяют в фосфатном буферном растворе pH 7,0 и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 0,5 г субстанции в 50 мл фосфатного буферного раствора pH 7,0 не должна превышать эталон сравнения II (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном 6 (ОФС "Степень окраски жидкостей").

pH раствора. От 4,5 до 7,5 (0,5% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 0,32 г натрия дигидрофосфата безводного и 1,04 г динатрия гидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой разведенной 10% до 7,3, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор динатрия гидрофосфата безводного. Растворяют 0,11 г динатрия гидрофосфата безводного в 900 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой разведенной 10% до 6,8, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Растворитель. Ацетонитрил - раствор динатрия гидрофосфата безводного 7:993.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил - буферный раствор 7:993.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил - буферный раствор 250:750.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца имипенема. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца имипенема, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг субстанции и растворяют в 8 мл смеси серная кислота разведенная 9,8% - вода 4:800, оставляют на 5 мин. В полученном растворе растворяют 10 мг натрия карбоната и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь A (тиенамицин): (5S,6S)-3-[(2-аминоэтил)сульфанил]-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гетп-2-ен-2-карбоновая кислота [59995-64-1].

Примесь B (имипенемовая кислота): (2R,4RS)-2-[(1S,2R)-2-гидроксипропил-1-карбокси]-4-({2-[(иминометил)амино}этил]сульфанил)-3,4-дигидро-2H-пиррол-5-карбоновая кислота [1197869-90-1].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Имипенема - 1 (около 8 мин); эпимер I примеси B - около 0,33; эпимер II примеси B - около 0,35; примесь A - около 0,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков эпимеров примеси B используется хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками эпимера I и II примеси B должно быть не менее 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси A умножают на 2,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика имипенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площадь пика примеси B не должна превышать 0,3 площади пика имипенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,1 площади пика имипенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 1,5 площади пика имипенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,05 площади пика имипенема на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. От 5,0% до 8,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции. Используйте йодосернистый реагент, содержащий имидазол вместо пиридина, и чистый контейнер для каждого определения.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС "Остаточные органические растворители".

<**> Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС "Аномальная токсичность"). Тест-доза - 10 мг имипенема в 0,5 мл натрия хлорида раствор 0,9% на мышь, внутривенно со скоростью 0,1 мл/с. Срок наблюдения - 48 ч.

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,17 ЕЭ на 1 мг имипенема (ОФС "Бактериальные эндотоксины").

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

<**> Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС "Стерильность").

--------------------------------

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания "Родственные примеси".

Хроматографируют раствор стандартного образца имипенема и испытуемый раствор.

Содержание имипенема в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика имипенема на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика имипенема на хроматограмме раствора стандартного образца имипенема;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца имипенема, мг;

P - содержание имипенема в фармакопейном стандартном образце имипенема, %;

W - суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, при температуре от 2 до 8 °C. Если вещество стерильное, хранить в стерильной, герметично укупоренной упаковке.