"ФС.2.1.0557. Фармакопейная статья. Рамиприл"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-Оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота.

Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% рамиприла C₂₃H₃₂N₂O₅ в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в метиленхлориде, легко растворим в метаноле, умеренно или мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рамиприла.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +32,0 до +38,0 в пересчете на сухое вещество (1,0% раствор субстанции в смеси хлористоводородная кислота 25% - метанол 14:86, ОФС "Оптическое вращение").

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2 г натрия перхлората в смеси триэтиламин - вода 0,5:800, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 3,6 и прибавляют 200 мл ацетонитрила.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Растворяют 2 г натрия перхлората в смеси триэтиламин - вода 0,5:300, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,6 и прибавляют 700 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФБ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФБ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают по 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, фармакопейного стандартного образца примеси B, фармакопейного стандартного образца примеси C и фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФБ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФБ до метки.

Примечание

Примесь A: (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-метокси-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота [108313-11-7].

Примесь B: (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-оксо-1-(пропан-2-илокси)-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота [295328-72-2].

Примесь C: (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-оксо-4-циклогексил-1-этоксибутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота [99742-35-5].

Примесь D: этил[(2S)-2-[(3S,5aS,8aS,9aS)-3-метил-1,4-диоксотетрагидро-2H-циклопента[4,5]пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]-4-фенилбутаноат] [108731-95-9].

Уравновешивают подвижной фазой первого этапа градиента в течение не менее 35 мин. Если невозможно получить удовлетворительную базовую линию, изменяют количество триэтиламина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Рамиприл - 1 (около 21 мин); примесь A - около 0,8; примесь B - около 1,3; примесь C - около 1,5; примесь D - около 1,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C и D используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_s) между пиками примеси A и рамиприла должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика рамиприла должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме испытуемого раствора:

- фактор асимметрии пика (A_s) рамиприла должен быть не более 2,0;

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику рамиприла, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примеси площадь пика примеси C умножают на 2,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, B, C и D не должна превышать площадь пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,2% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы в вакууме при температуре 60 °C.

Палладий. Не более 0,002%. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС "Атомно-абсорбционная спектрометрия", метод 1).

Растворитель. Азотная кислота концентрированная - вода 0,3:99,7.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) палладия, растворяют в 9,0 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание - Для приготовления стандартного раствора допускается использование готового раствора стандартного образца палладия в азотной кислоте с аттестованным значением концентрации палладия.

Калибровочные растворы. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают по 2,0, 3,0 и 5,0 мл стандартного раствора и доводят объем растворов растворителем до метки (концентрация палладия: 0,02, 0,03 и 0,05 мкг/мл соответственно). Растворы используют свежеприготовленными.

Раствор модификатора. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,150 г магния нитрата, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Холостой раствор. Растворитель.

Определяют поглощение холостого, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений.

Строят калибровочную кривую, откладывая по оси ординат значения поглощения, а по оси абсцисс - концентрацию (мкг/мл). Определяют концентрацию палладия в испытуемом растворе по калибровочной кривой.

Содержание палладия в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где C - содержание палладия, определенное по калибровочному графику, мкг/мл;

a - навеска субстанции, мкг.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 25 мл метанола, прибавляют 25 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 41,65 мг рамиприла C₂₃H₃₂N₂O₅.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.