"ФС.2.1.0152. Фармакопейная статья. Офлоксацин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

(3RS)-3-Метил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% офлоксацина C₁₈H₂₀FN₃O₄ в пересчете на сухое вещество.

Описание. От белого с желтоватым оттенком до светло-желтого цвета кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в уксусной кислоте ледяной, умеренно растворим в хлороформе, мало растворим в воде и метаноле.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца офлоксацина.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 6,5 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 400 нм должен иметь максимумы поглощения при 227 и 298 нм и минимум поглощения при 264 нм.

Угол вращения. От -0,1° до +0,1° (3% раствор субстанции в смеси метанол - метиленхлорид 1:4, ОФС "Оптическое вращение").

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл натрия гидроксида раствора 10 М должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Оптическая плотность. Оптическая плотность раствора 0,5 г субстанции в 100 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М, измеренная при длине волны 440 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать 0,25 (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Буферный раствор. Растворяют 3,08 г аммония ацетата и 5,38 г натрия перхлората в 900 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,2. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил - буферный раствор 160:840.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол - ацетонитрил - буферный раствор 200:300:500.

Растворитель. Ацетонитрил - вода 10:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в 42 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси D и 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси E, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (3RS)-3-метил-7-оксо-9,10-дифтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота [82419-35-0].

Примесь D: (3RS)-3-метил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-10-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота [197291-75-1].

Примесь E: (3RS)-3-метил-10-(пиперазин-1-ил)-7-оксо-9-фтор-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота [82419-52-1].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор стандартного образца примеси A и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Офлоксацин - 1 (около 10 мин); примесь D - около 0,7; примесь E - около 0,93; примесь A - около 2,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси A. Для идентификации пиков примесей D и E используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика офлоксацина должно быть не менее 90.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси E и офлоксацина должно быть не менее 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси D умножают на 4,5.

Содержание примеси A в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика примеси A на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика примеси A на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска фармакопейного стандартного образца примеси A, мг;

P - содержание примеси A в фармакопейном стандартном образце примеси A, %.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где S₁ - площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S₀ - площадь пика офлоксацина на хроматограмме раствора сравнения.

- примесь A - не более 0,2%;

- примесь D - не более 0,1%;

- любая другая примесь - не более 0,1%;

- сумма всех примесей - не более 0,4%.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,2% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Мышьяк. Не более 0,0001% (ОФС "Мышьяк", метод 1). Для определения используют 1 г субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС "Бактериальные эндотоксины"). К 10 мг субстанции прибавляют 1,0 мл воды для инъекций и 1 мкл уксусной кислоты ледяной.

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 36,14 мг офлоксацина C₁₈H₂₀FN₃O₄.

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.