"ФС.2.1.0107. Фармакопейная статья. Кетопрофен"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

(2RS)-2-(3-Бензоилфенил)пропановая кислота.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% кетопрофена C₁₆H₁₄O₃ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне, спирте 96% и метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кетопрофена.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь только один максимум при 255 нм с удельным показателем поглощения от 615 до 680.

3. ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная - метиленхлорид - ацетон 1:49:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в ацетоне и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца кетопрофена. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца кетопрофена, растворяют в ацетоне и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца индометацина, растворяют в ацетоне и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Смешивают 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл раствора стандартного образца кетопрофена.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (10 мкг), раствора стандартного образца кетопрофена (10 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать зоне адсорбции кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена.

Температура плавления. От 94 до 97 °C (ОФС "Температура плавления").

Удельное вращение. От -1 до +1 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в этаноле, ОФС "Оптическое вращение").

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл ацетона должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы, содержащие кетопрофен и его примеси, готовят непосредственно перед использованием и защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 68 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,50. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор - ацетонитрил - вода 20:430:550.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца кетопрофена. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца кетопрофена, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси C. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси C, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. Смешивают 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца кетопрофена и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 1-(3-бензоилфенил)этан-1-он [66067-44-5].

Примесь B: 2-(3-бензоилфенил)уксусная кислота [22071-22-3].

Примесь C: 3-[(1RS)-1-карбоксиэтил]бензойная кислота [68432-95-1].

Примесь D: (2RS)-2-[3-(4-метилбензоил)фенил]пропановая кислота [107257-20-5].

Примесь E: (2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропанамид [59512-16-2].

Примесь F: (2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропаннитрил [42872-30-0].

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца кетопрофена, раствор стандартного образца примеси A, раствор стандартного образца примеси C и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кетопрофен - 1 (около 7 мин); примесь C - около 0,3; примесь E - около 0,69; примесь B - около 0,73; примесь D - около 1,35; примесь A - около 1,5; примесь F - около 2,0.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси A. Для идентификации примеси C используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси C.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кетопрофена должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками кетопрофена и примеси A должно быть не менее 7,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена:

- фактор асимметрии пика (A_S) кетопрофена должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика кетопрофена должно быть не более 5,0% (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику кетопрофена, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика примеси A на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A (не более 0,2%);

- площадь пика примеси C не должна превышать площадь пика примеси C на хроматограмме раствора стандартного образца примеси C (не более 0,2%);

- площадь пика каждой из примесей B, D, E, F не должна превышать площадь пика кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена (не более 0,2%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей (кроме A и C) не должна превышать двукратную площадь пика кетопрофена на хроматограмме раствора стандартного образца кетопрофена (не более 0,4%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °C и давлении не более 0,67 кПа до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1 ЕЭ на 1 мг кетопрофена (ОФС "Бактериальные эндотоксины"). Растворяют 0,2 г субстанции в диметилформамиде и доводят объем раствора диметилформамидом до 10,0 мл. При использовании ЛАЛ-реактива с чувствительностью 0,03 ЕЭ/мл испытуемый раствор готовят разведением исходного раствора водой для ЛАЛ-теста не менее чем в 200 раз. Параллельно проводят качественный анализ растворителя (диметилформамида) в разведении 1:200 на воде для ЛАЛ-теста.

--------------------------------

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 25 мл спирта 96%, прибавляют 25 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 25,43 мг кетопрофена C₁₆H₁₄O₃.

В защищенном от света месте.