"ФС.2.1.0059. Фармакопейная статья. Атенолол"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

2-{4-[(2RS)-2-Гидрокси-3-[(пропан-2-ил)амино]пропокси]фенил}ацетамид

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% атенолола C₁₄H₂₂N₂O₃ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в воде, растворим или умеренно растворим в спирте 96%, мало растворим в метиленхлориде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области") Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца атенолола.

2. Спектрофотометрия (ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях").

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл, помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 275 нм и 282 нм; отношение оптических плотностей в указанных максимумах (A₂₇₅/A₂₈₂) должно быть от 1,15 до 1,20.

3. ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄ силанизированного.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиак концентрированный - метанол 1:99.

Растворитель. Метанол.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 1 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в метаноле, доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца атенолола. В мерную колбу вместимостью 1 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца атенолола, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (10 мкг) и раствора стандартного образца атенолола (10 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 - 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать зоне адсорбции атенолола на хроматограмме раствора стандартного образца атенолола.

Температура плавления. От 152 до 155 °C (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Угол вращения. От -0,10° до +0,10° (1% раствор субстанции в воде, ОФС "Оптическое вращение").

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном B₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 1,0 г натрия октансульфоната и 0,4 г тетрабутиламмония гидросульфата, растворяют в смеси тетрагидрофуран - метанол - калия дигидрофосфата раствор 0,34% 20:180:800, доводят pH раствора фосфорной кислотой до 3,00, количественно переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки. Перемешивают, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм и дегазируют.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в 20 мл ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 2 мг фармакопейного стандартного образца атенолола для проверки пригодности системы, содержащего примеси B, F, G, I и J в 1,0 мл ПФ.

Примечание

Примесь A: 2-(4-гидроксифенил)ацетамид [17194-82-0].

Примесь B: 2-{4-[(2RS)-2,3-дигидроксипропокси]фенила}ацетамид [61698-76-8].

Примесь D: 2-{4-[(2RS)-2-гидрокси-3-хлорпропокси]фенил}ацетамид [115538-83-5].

Примесь E: 2,2'-{2-гидроксипропан-1,3-диил)бис(окси-4,1-фенилен)}диацетамид [141650-31-9].

Примесь F: 2,2'-{(пропан-2-илазандиил)бис(2-гидроксипропан-3,1-диил)окси-4,1-фенилен}диацетамид [87619-83-8].

Примесь G (метопрололовая кислота): 2-{4-[(2RS)-2-гидрокси-3-[(пропан-2-иламино]пропокси]фенил}уксусная кислота [56392-14-4].

Примесь H: 2-{4-[(2RS)-2-гидрокси-3-[(пропан-2-иламино]пропокси]фенил}ацетонитрил [29277-73-4].

Примесь I: 2-{4-[(2RS)-2-гидрокси-3-(этиламино)пропокси]фенил}ацетамид [1797116-92-7].

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Атенолол - 1 (около 8 мин); примесь B - около 0,3; примесь J - около 0,7; примесь I - около 0,8; примесь F - около 2,0 (сдвоенный пик); примесь G - около 3,5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B, F, G, I и J используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси J и примеси I должно быть не менее 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси B не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика атенолола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика каждой из примесей F, G, I, J не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика атенолола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика атенолола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика анетолола на хроматограмме раствора (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5%. (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,1% (ОФС "Хлориды"). Растворяют 0,02 г субстанции в 10 мл воды.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии. (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 80 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,63 мг C₁₄H₂₂N₂O₃.

В герметично укупоренной упаковке.