"ФС.2.1.0126. Фармакопейная статья. Лоратадин"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

Этил[4-(8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-илиден)пиперидин-1-карбоксилат].

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% лоратадина C₂₂H₂₃ClN₂O₂ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

--------------------------------

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне и метаноле, практически нерастворим в воде.

ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лоратадина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах ацетона, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном BY₅ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

1. Примесь H. Не более 0,1%. Определение проводят методом ГХ (ОФС "Газовая хроматография").

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг изоамилбензоата, растворяют в метиленхлориде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метиленхлоридом до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в метиленхлориде, прибавляют 1,0 мл раствор стандартного образца примеси H, 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора метиленхлоридом до метки.

Раствор стандартного образца примеси H. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца примеси H, растворяют в метиленхлориде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метиленхлоридом до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 1,0 мл раствор стандартного образца примеси H, прибавляют 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора метиленхлоридом до метки.

Примечание

Примесь H: этил(4-оксопиперидин-1-карбоксилат) [29976-53-2].

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Относительное время удерживания соединений. Лоратадин - 1 (около 32 мин); примесь H - около 0,33; изоамилбензоат - около 0,37.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

- разрешение (R_S) между пиками примеси H и изоамилбензоата должно быть не менее 2,0;

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси H должно быть не менее 10.

Содержание примеси H в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

где B₁ - отношение площади пика примеси H к площади пика изоамилбензоата на хроматограмме испытуемого раствора;

B₀ - отношение площади пика примеси H к площади пика изоамилбензоата на хроматограмме стандартного раствора;

a₁ - навеска субстанции, мг;

a₀ - навеска стандартного образца примеси H, мг;

P - содержание примеси H в стандартном образце примеси H, %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °C не более суток.

Буферный раствор. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата в 500 мл воды и доводят pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,80, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводя объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол - буферный раствор - ацетонитрил 300:350:400.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем ПФ до 50 мл. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца лоратадина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A и E, растворяют в ПФ, прибавляют 0,5 мл раствора стандартного образца примеси F и доводят объем ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: этил{4-[(11RS)-11-гидрокси-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил]пиперидин-1-карбоксилат} [133284-74-9].

Примесь B: 8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-он [31251-41-9].

Примесь C: этил[4-(4,8-дихлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-илиден)пиперидин-1-карбоксилат] [165739-83-3].

Примесь D: 11-(пиперидин-4-илиден)-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин [100643-71-8].

Примесь E: этил{4-[(11RS)-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил]-3,6-дигидропиперидин-1(2H)-карбоксилат} [170727-59-0].

Примесь F: этил{4-[(11RS)-11-фтор-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил]пиперидин-1-карбоксилат} [125743-80-8].

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Лоратадин - 1 (около 12 мин); примесь D - около 0,2; примесь B - около 0,4; примесь F - около 0,9; примесь E - около 1,1; примесь A - около 2,4; примесь C - около 2,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примесей A и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу лоратадина для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками лоратадина и примеси E должно быть не менее 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A - 1,7; примесь E - 1,9; примесь F - 1,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси F не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- площадь пика каждой из примесей A, B, C, D и E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5%. (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,015% (ОФС "Сульфаты", метод 2). Озоляют 1,33 г субстанции при 800 +/- 25 °C и остаток растворяют в 20 мл воды. При необходимости фильтруют до получения прозрачного раствора.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)")

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,29 мг лоратадина C₂₂H₂₃ClN₂O₂.

В плотно укупоренной упаковке.