"МУК 4.1.2250-07. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Измерение массовых концентраций (+/-)-цис-1-Ацетил-4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]пиперазина (КЕТОКОНАЗОЛ) в воздухе рабочей зоны спектрофотометрическим методом. Методические указания"
(утв. Роспотребнадзором 17.08.2007)

1. Подготовлены: ГУ НИИ медицины труда РАМН.

2. Рекомендованы к утверждению Комиссией по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию при Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (протокол N 2 от 21.06.2007).

3. Утверждены Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко.

4. Введены впервые.

Сборник методических указаний "Измерение концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны" (выпуск 49) разработан с целью обеспечения контроля соответствия фактических концентраций вредных веществ их предельно допустимым концентрациям (ПДК) и ориентировочным безопасным уровням воздействия (ОБУВ) и являются обязательными при осуществлении санитарного контроля.

Включенные в данный сборник методические указания по контролю вредных веществ в воздухе рабочей зоны разработаны и подготовлены в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.005-88 ССБТ "Воздух рабочей зоны. Общие санитарно-гигиенические требования", ГОСТ Р 8.563-96 "Государственная система обеспечения единства измерений. Методики выполнения измерений", ГОСТ Р ИСО 5725 (части 1 - 6) "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений".

Методики выполнены с использованием современных методов исследования, метрологически аттестованы и дают возможность контролировать концентрации химических веществ на уровне и ниже их ПДК и ОБУВ в воздухе рабочей зоны, установленных в гигиенических нормативах ГН 2.2.5.1313-03 "Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны" и ГН 2.2.5.1314-03 "Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны" и дополнениях к ним.

Методические указания по измерению массовых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны предназначены для центров Госсанэпиднадзора, санитарных лабораторий промышленных предприятий при осуществлении контроля за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны, а также научно-исследовательских институтов и других заинтересованных министерств и ведомств.

Настоящие Методические указания устанавливают методику количественного химического анализа воздуха рабочей зоны для определения в нем кетоконазола спектрофотометрическим методом в диапазоне массовых концентраций от 0,25 до 5,0 мг/куб. м.

2.1. Структурная формула: (не приводится).

2.3. Молекулярная масса: 531,44.

2.4. Регистрационный номер: CAS 65277-42-1.

2.5. Физико-химические свойства.

Кетоконазол - белый или почти белый кристаллический порошок с температурой плавления выше (148 - 150) °С. Практически нерастворим в воде и диэтиловом эфире, растворим в этиловом спирте 96%-ный, 0,1 н водном растворе соляной кислоты, хорошо растворим в дихлорметане, хлороформе, метаноле.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.6. Токсикологическая характеристика.

Кетоконазол - противогрибковый препарат из группы производных имидазола. Действие препарата связано с нарушением биосинтеза эргостерина, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для образования клеточной мембраны грибов. Кетоконазол оказывает раздражающее действие на кожу, не обладает способностью проникать через неповрежденные кожные покровы, проявляет умеренную кумулятивную активность.

Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) кетоконазола в воздухе рабочей зоны 0,5 мг/куб. м.

При соблюдении всех регламентируемых условий и проведении анализа в точном соответствии с данной методикой погрешность (и ее составляющие) результатов измерений при доверительной вероятности Р = 0,95 не превышают значений, приведенных в таблице 1, для соответствующих диапазонов измерений.

Измерения массовых концентраций кетоконазола выполняют методом спектрофотометрии.

Метод определения основан на способности растворов кетоконазола в 0,1 н водном растворе соляной кислоты поглощать УФ-излучение.

Измерение проводят при длине волны 222 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на фильтр АФА-ХП-10.

Нижний предел измерения содержания кетоконазола в анализируемом объеме пробы - 10 мкг.

Нижний предел измерения массовой концентрации кетоконазола в воздухе - 0,25 мг/куб. м (при отборе 40 куб. дм воздуха).

Метод специфичен в условиях производства таблеток кетоконазола. Определению не мешают аэросил, крахмал картофельный, лактоза, поливинилпирролидон низкомолекулярный, магния стеарат.

При выполнении измерений применяют следующие средства измерений, вспомогательные устройства, материалы.

Допускается применение иных средств измерений, вспомогательных устройств, реактивов и материалов с техническими и метрологическими характеристиками и квалификацией не хуже приведенных в данном разделе.

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работ с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.005-88.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться меры противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004-91 и необходимо иметь средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009-90.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019-79 и инструкцией по эксплуатации прибора.

К выполнению измерений и обработке их результатов допускаются лица, имеющие высшее или специальное химическое образование, опыт работы в химической лаборатории, прошедшие обучение и владеющие техникой спектрофотометрического анализа, освоившие метод анализа в процессе тренировки и уложившиеся в нормативы оперативного контроля при проведении процедур контроля погрешности анализа.

8.1. Процессы приготовления растворов и подготовки проб к анализу проводят в стандартных условиях при температуре воздуха (20 +/- 5) °С, атмосферном давлении 84 - 106 кПа и относительной влажности воздуха не более 80%.

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовку спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, отбор проб.

9.1.1. Основной стандартный раствор кетоконазола с массовой концентрацией 500 мкг/куб. см готовят растворением 0,0500 г кетоконазола в 0,1 н водном растворе соляной кислоты в мерной колбе вместимостью 100 куб. см. Раствор устойчив в течение месяца при хранении в холодильнике.

9.1.2. Рабочий стандартный раствор кетоконазола N 1 с массовой концентрацией 100 мкг/куб. см готовят разбавлением 20 куб. см основного стандартного раствора 0,1 н водным раствором соляной кислоты в мерной колбе вместимостью 100 куб. см. Раствор устойчив в течение двух недель при хранении в холодильнике.

9.1.3. Рабочий стандартный раствор кетоконазола N 2 с массовой концентрацией 20 мкг/куб. см готовят разбавлением 20 куб. см стандартного раствора N 1 0,1 н водным раствором соляной кислоты в мерной колбе вместимостью 100 куб. см. Раствор устойчив в течение недели при хранении в холодильнике.

Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы кетоконазола, устанавливают по шести сериям растворов из пяти параллельных определений в каждой серии согласно табл. 2.

Градуировочные растворы устойчивы в течение суток.

Подготовленные градуировочные растворы перемешивают и через 20 мин. измеряют оптические плотности растворов в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 222 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества (табл. 2 раствор 1). Строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят значения оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им содержания кетоконазола в мкг.

Проверка градуировочной характеристики проводится 1 раз в квартал или в случае использования новой партии реактивов, оборудования после ремонта или поверки прибора.

Отбор проб следует проводить с учетом требований ГОСТ 12.1.005-88 "ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны" и Руководства Р 2.2.2006-05 (прилож. 9, обязательное) "Общие методические требования к организации и проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны", п. 2 контроль соответствия максимальным ПДК.

Воздух с объемным расходом 4,0 куб. дм/мин. аспирируют через фильтр АФА-ХП-10, помещенный в фильтродержатель. Для измерения 1/2 ОБУВ следует отобрать 40 куб. дм воздуха. Пробы можно хранить в бюксах с пришлифованными крышками в течение трех дней.

Фильтр с отобранной пробой переносят в химический стакан вместимостью 25 куб. см, приливают 5 куб. см 0,1 н водного раствора соляной кислоты и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в другой стакан. Фильтр повторно обрабатывают 5 куб. см того же растворителя, снова тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через бумажный фильтр "белая лента" в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 куб. см. Степень десорбции вещества с фильтра 97%.

Оптическую плотность получаемых анализируемых растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 222 нм по отношению к раствору сравнения, используя фильтр АФА-ХП-10. Раствор сравнения необходимо предварительно профильтровать через фильтр "белая лента".

Количественное определение содержания кетоконазола проводят по предварительно построенной градуировочной характеристике.

Примечание: фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в воде вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток кетоконазола.

Массовую концентрацию кетоконазола (С, мг/куб. м) в воздухе рабочей зоны вычисляют по формуле:

В случае, если полученный результат анализа ниже нижней границы диапазона измерения, то результат следует указать: массовая концентрация кетоконазола менее 0,25 мг/куб. м.

Результат количественного анализа представляют в виде:

где дельта - характеристика погрешности (точности) по табл. 1, %.

В случае, если кетоконазол в воздухе рабочей зоны ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "массовая концентрация кетоконазола в воздухе рабочей зоны менее 0,25 мг/куб. м (более 5,0 мг/куб. м)".

При проведении контроля правильности следует использовать концентрации стандартных растворов, которые входят в серию растворов, используемых при построении градуировочной характеристики.

Проводят анализ образца в соответствии с разделом 10 данной методики. Результат контрольной процедуры признают удовлетворительным при выполнении условия:

При отрицательном результате контроля правильности выясняют причины, приводящие к неудовлетворительным результатам контроля, и устраняют их.

Решение об удовлетворительной погрешности принимают при выполнении условия:

Образцом для контроля прецизионности служит экстракт реальной пробы воздуха рабочей зоны, полученный при обработке фильтра.

Выполняют два измерения в условиях промежуточной прецизионности с участием одной лаборатории. Пробы анализируют в точном соответствии с прописью методики, максимально варьируя условия проведения анализа (время между измерениями, оборудование и его калибровка, партии реактивов, оператор и др.) при соблюдении вышеуказанных условий.

При превышении норматива оперативного контроля воспроизводимости эксперимент повторяют. При повторном превышении указанного норматива D выясняют причины, приводящие к неудовлетворительным результатам контроля, и устраняют их.

Для проведения серии анализов из 6 проб требуется 1 ч 40 мин.

Методические указания разработаны ОАО "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" ("ВНЦ БАВ").

Приведение объема воздуха к стандартным условиям (температура 200 °С и давление 101,33 кПа) проводят по формуле: