"ФС.2.1.0105. Фармакопейная статья. Итраконазол"
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)
("Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание")

2-[(2RS)-Бутан-2-ил]-4-{4-[4-(4-{[rel-(2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин-1-ил]фенил}-4,5-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% итраконазола C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

1. ИК-спектрометрия (ОФС "Спектрометрия в средней инфракрасной области"). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца итраконазола.

Угол вращения. От -0,1° до +0,1° (10% раствор субстанции в метиленхлориде, ОФС "Оптическое вращение").

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 20 мл метиленхлорида должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен выдерживать сравнение с эталоном B₆ или R₆ (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Все растворы готовят непосредственно перед использованием.

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрабутиламмония гидросульфата раствор 0,08 М.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 1000 мл, содержащую метанол, помещают 4,0 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объем раствора метанолом до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца итраконазола для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси B, C, D, E, F, и G, в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь B: 2-[(2RS)-бутан-2-ил]-4-{4-[4-(4-{[rel-(2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(4H-1,2,4-триазол-4-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин-1-ил]фенил}-4,5-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он [854372-77-3].

Примесь C: 4-{4-[4-(4-{[rel-(2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-пропил-4,5-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он [74855-91-7].

Примесь D: 4-{4-[4-(4-{[rel-(2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-(пропан-2-ил)-4,5-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он [89848-49-7].

Примесь E: 2-[(2RS)-бутан-2-ил]-4-{4-[4-(4-{[rel-(2R,4R)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин-1-ил]фенил}-4,5-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он [252964-65-1].

Примесь F: 2-бутил-4-{4-[4-(4-{[rel-(2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин-1-ил]фенил}-4,5-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он [89848-51-1].

Примесь G: 2-{[rel-(2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-4-{4-[4-(4-{[rel-(2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}фенил)пиперазин-1-ил]фенил}-4,5-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Итраконазол - 1 (около 14 мин); примесь B - около 0,7; примеси C и D - около 0,8; примесь E - около 0,9; примесь F - около 1,05; примесь G - около 1,3.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B, C, D, E, F, и G используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу итраконазола для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками итраконазола и примеси F должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей B и G не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика итраконазола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика примеси E не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика итраконазола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);

- сумма площадей пиков примесей C и D не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика итраконазола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика итраконазола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать восьмикратную площадь пика итраконазола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС "Тяжелые металлы" (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании "Сульфатная зола", с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Определение проводят методом титриметрии (ОФС "Титриметрия (титриметрические методы анализа)").

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в смеси уксусная кислота безводная - метилэтилкетон 1:7 при тщательном перемешивании в течение 10 мин и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") по второму перегибу на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 35,3 мг итраконазола C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄.

В защищенном от света месте.