"МУК 4.1.3136-13. 4.1. Методы контроля. Химические факторы. Измерение массовой концентрации 1-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]-пиперазина дигидрохлорида (триметазидина дигидрохлорид) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии. Методические указания"
(утв. Роспотребнадзором 20.11.2013)

1. Разработаны ФГБУ "Научно-исследовательский институт медицины труда" РАМН (Л.Г. Макеева, Н.С. Горячев, Е.М. Малинина, Е.Н. Грицун); ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Н.Г. Иванов); ОАО "ВНЦ БАВ" (М.М. Голубева, Л.И. Крылова).

2. Рекомендованы к утверждению Комиссией по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Протокол от 29 октября 2013 г. N 3).

3. Утверждены врио руководителя Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главного государственного санитарного врача Российской Федерации А.Ю. Поповой 20 ноября 2013 г.

4. Введены впервые.

Сборник методических указаний "Измерение концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны" (выпуск 55) разработан с целью обеспечения контроля соответствия фактических концентраций вредных веществ их предельно допустимым концентрациям (ПДК) и ориентировочным безопасным уровням воздействия (ОБУВ) и является обязательным при осуществлении санитарного контроля.

Включенные в данный сборник методические указания по контролю вредных веществ в воздухе рабочей зоны разработаны и подготовлены в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.016-79 "Воздух рабочей зоны. Требования к методикам измерения концентраций вредных веществ" с изм. 1, ГОСТ 12.1.005-88 "ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны" с изм. 1, ГОСТ Р 8.563-09 "Государственная система обеспечения единства измерений. Методики (методы) измерений", ГОСТ Р ИСО 5725-2002 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений".

Методики выполнены с использованием современных методов исследования, метрологически аттестованы и дают возможность контролировать концентрации химических веществ на уровне и ниже их ПДК и ОБУВ в воздухе рабочей зоны, установленных в гигиенических нормативах ГН 2.2.5.1313-03 "Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны" и ГН 2.2.5.2308-07 "Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны" и дополнениях к ним.

Методические указания по измерению массовых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны предназначены для лабораторий центров гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, санитарных лабораторий промышленных предприятий при осуществлении контроля за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны, а также научно-исследовательских институтов и других заинтересованных министерств и ведомств.

Свидетельство о метрологической аттестации МВИ N 01.00225/205-70-11.

Настоящие методические указания устанавливают порядок применения метода спектрофотометрии для измерения массовой концентрации триметазидина дигидрохлорида в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций от 0,1 до 0,6 мг/м3.

Методические указания носят рекомендательный характер.

Триметазидина дигидрохлорид

.

Молекулярная масса 339,33.

Регистрационный номер CAS: 13171-25-0.

Триметазидина дигидрохлорид - белый или почти белый кристаллический порошок, средней гигроскопичности, со слабым запахом, температура плавления 228 - 234 °C, легкорастворим в воде, умеренно - в метаноле, спирте этиловом 96%-м, практически нерастворим в хлороформе.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

Триметазидин относится к группе антиангинальных сердечно-сосудистых средств, обладает антиоксидантными, антигипоксическими и цитопротекторными свойствами. Умеренно опасен при поступлении внутрь, малотоксичен при парентеральном введении. Оказывает слабое местное раздражающее действие на кожные покровы при повторных аппликациях. При ингаляционном поступлении оказывает общетоксическое действие.

Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) триметазидина дигидрохлорида в воздухе рабочей зоны 0,2 мг/м3.

При соблюдении всех регламентных условий и проведении анализа в точном соответствии с прописью методика обеспечивает выполнение измерений массовой концентрации триметазидина дигидрохлорида с метрологическими характеристиками, не превышающими значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности P = 0,95).

Измерения массовой концентрации триметазидина дигидрохлорида выполняют методом спектрофотометрии.

Метод определения основан на способности растворов триметазидина дигидрохлорида в спирте этиловом 96%-м поглощать УФ-излучение.

Измерение проводят при длине волны 220 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.

Нижний предел измерения содержания триметазидина дигидрохлорида в анализируемом объеме пробы - 50 мкг.

Нижний предел измерения массовой концентрации триметазидина дигидрохлорида в воздухе - 0,1 мг/м3 (при отборе 500 дм3 воздуха).

Метод специфичен в условиях производства таблеток Предуктал, содержащих триметазидина дигидрохлорид. Определению не мешают: аэросил (кремния диоксид коллоидный), магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, кальция гидрофосфат дигидрат.

Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими характеристиками.

Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.

Примечание. Допускается применение оборудования с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

4.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007-76, ГОСТ 12.1.005-88 с изменением 1.

4.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004-91. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009-83. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004-90.

4.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019-2009 и инструкцией по эксплуатации прибора.

4.4. Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе рабочей зоны не должно превышать ПДК (ОБУВ), установленных ГН 2.2.5.1313-03 и ГН 2.2.5.2308-07.

К выполнению измерений и обработке их результатов допускается специалист, имеющий высшее образование, опыт работы в химической лаборатории, прошедший обучение и владеющий техникой спектрофотометрического анализа, освоивший метод анализа в процессе тренировки и уложившийся в нормативы оперативного контроля при проведении процедур контроля погрешности анализа.

6.1. Процессы приготовления растворов и подготовку проб к анализу проводят в следующих условиях:

6.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

Перед выполнением измерений проводят следующие работы: подготовку посуды, приготовление растворов, подготовку спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, контроль стабильности градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

Стеклянную посуду несколько раз промывают водопроводной водой, заливают хромовой смесью и выдерживают 1 час. После этого посуду извлекают из хромовой смеси, ополаскивают несколько раз водопроводной водой, затем дистиллированной водой и сушат в сушильном шкафу. Чистую посуду хранят в закрытом виде.

7.2.1. Основной стандартный раствор триметазидина дигидрохлорида с массовой концентрацией 1000 мкг/см3 готовят растворением (0,10150 +/- 0,00015) г триметазидина дигидрохлорида в спирте этиловом 96%-м в мерной колбе вместимостью 100 см3. Раствор устойчив в течение месяца при хранении в холодильнике.

7.2.2. Рабочий стандартный раствор триметазидина дигидрохлорида N 1 с массовой концентрацией 200 мкг/см3 готовят разбавлением 10 см3 основного стандартного раствора спиртом этиловым 96%-м в мерной колбе вместимостью 50 см3. Раствор устойчив в течение двух недель при хранении в холодильнике.

Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы триметазидина дигидрохлорида, устанавливают по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии согласно табл. 2.

Градуировочные растворы устойчивы в течение суток.

На фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см3 наносят основной стандартный раствор или рабочий стандартный раствор триметазидина дигидрохлорида N 1 в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре, затем, используя пипетку вместимостью 5,0 см3, приливают спирта этилового 96%-го по 5 см3 и оставляют на 15 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в пробирки вместимостью 10 см3. Фильтры повторно обрабатывают 5 см3 спирта этилового 96%-го, оставляют на 15 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества, снова тщательно отжимают и удаляют. Растворы объединяют и доводят объем спиртом этиловым 96%-м до 10 см3.

Оптическую плотность получаемых градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 220 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества (табл. 2, раствор N 1).

Строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят средние значения оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им содержания триметазидина дигидрохлорида (мкг).

Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в квартал, а также при смене реактивов и изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности готовят три градуировочных раствора по п. 7.4 (в начале, в середине и в конце диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с прописью методики.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие (1):

, - значение оптической плотности триметазидина дигидрохлорида в образце для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике, соответственно;

- норматив контроля, , где

- границы относительной погрешности, % (табл. 1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика нестабильна, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

Отбор проб проводят с учетом требований ГОСТ 12.1.005-88 с Изменением 1 "ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны" и Руководства Р 2.2.2006-05 (Прилож. 9) "Общие методические требования к организации и проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны", раздел 2 - контроль соответствия максимальным ПДК.

Одновременно отбирают две параллельные пробы.

Воздух аспирируют в течение 5 мин через фильтр, помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для измерения 1/2 ОБУВ триметазидина дигидрохлорида отбирают не менее 500 дм3 воздуха.

Пробы можно хранить в бюксах с пришлифованными крышками в течение трех дней.

Фильтр с отобранной пробой переносят в бюксу, приливают 5 см3 спирта этилового 96%-го и оставляют на 15 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в другую бюксу. Фильтр повторно обрабатывают 5 см3 спирта этилового 96%-го, снова тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через фильтр бумажный в мерную пробирку вместимостью 10 см3. Объем раствора доводят спиртом этиловым 96%-м до 10 см3.

Оптическую плотность получаемых анализируемых растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 220 нм по отношению к раствору сравнения, используя чистый фильтр. Раствор сравнения необходимо предварительно профильтровать через фильтр бумажный.

Количественное определение содержания триметазидина дигидрохлорида в спирте этиловом 96%-м проводят по предварительно построенной градуировочной характеристике.

Примечание. Фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в воде вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток, содержащих триметазидина дигидрохлорид.

Массовую концентрацию триметазидина дигидрохлорида в воздухе рабочей зоны C, мг/м3, вычисляют по формуле (2):

a - содержание триметазидина дигидрохлорида в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;

- объем воздуха, отобранный для анализа (дм3), приведенный к стандартным условиям (Прилож. 1).

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости (3):

, - результаты параллельных определений массовой концентрации триметазидина дигидрохлорида в воздухе, мг/м3;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 1).

Если условие не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями МВИ.

Результат количественного химического анализа представляют в виде:

- среднее арифметическое значение результатов n определений, признанных приемлемыми, мг/м3;

- границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1).

Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "Массовая концентрация триметазидина дигидрохлорида менее 0,1 мг/м3 (более 0,6 мг/м3)".

11.1. Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости.

Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

а) при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

б) при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сличительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью по формуле (4):

, - средние значения массовой концентрации триметазидина дигидрохлорида, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м3;

- значение критической разности, % (табл. 1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 (5.3.3).

При разногласиях руководствуются ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 (5.3.4).

11.2. Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории.

Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости по п. 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 и показателя правильности по п. 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.

Приведение объема воздуха к стандартным условиям при температуре 293 °K (20 °C) и атмосферном давлении 101,3 кПа (760 мм рт. ст.):

- объем воздуха, отобранный для анализа, дм3;

P - барометрическое давление, кПа (101,33 кПа = 760 мм рт. ст.);

t - температура воздуха в месте отбора пробы, °C.

Для удобства расчета следует пользоваться таблицей коэффициентов (Прилож. 2). Для приведения воздуха к стандартным условиям надо умножить на соответствующий коэффициент.